Bioreaktoren: optimierte Leistung dank intelligenter Sensoren

Intelligente Sensoren für die akkurate Zustandskontrolle in Bioreaktoren eröffnen neue Möglichkeiten im Gesundheitswesen und in der Pharmaindustrie. Durch die Integration von vernetzten Überwachungssystemen können Hersteller von Medizinprodukten höhere Erträge und nützliche Zusatzfunktionen zu angemessenen Kosten anbieten.

Bioreaktoren werden unter anderem zur Kultivierung von Organismen wie Enzymen, pflanzlichen und tierischen Zellen sowie Mikroorganismen eingesetzt. Diese Wirkstoffe werden für die Arzneimittelforschung, die Entwicklung von medizinischen Behandlungsmethoden, klinische Versuche und die Herstellung hochwertiger Medikamente verwendet. Neben dem jüngsten Beispiel der mRNA-Impfstoffe werden in solchen Behältern auch monoklonale Antikörper zur Behandlung von Krebs, rheumatischer Arthritis und anderen Krankheiten hergestellt. Innovatoren in den Biowissenschaften gehen davon aus, dass in Zukunft auch Organ- und anderes Muskelgewebe gezüchtet wird.

Ob in der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung, in der Grossproduktion oder in der medizinischen Behandlung – Bioreaktoren müssen ein perfektes Umfeld bieten, in dem sich empfindliche Mikroorganismen durch Interaktion untereinander und unter dem Einfluss der Umweltbedingungen im Apparat verändern und wachsen können. Für ein ideales Zellwachstum in Bezug auf Qualität und Ertrag muss die Umgebung der biotischen Populationen genau kontrolliert werden. Das bedeutet einerseits, den pH-Wert und die Temperatur zu stabilisieren, und andererseits, die Zufuhr von Luft, Stickstoff und anderen Gasen sowie Nährstoffen zu gewährleisten.

Das ist kein Neuland, doch die gestiegenen Anforderungen von heute können die Kultivierung organischer Materialien so komplex machen, dass die physiochemischen Abhängigkeiten der einzelnen Parameter sorgfältig aufeinander abgestimmt werden müssen. Hinzu kommen der immer vielfältigere Einsatz von Bioreaktoren und zweierlei Bestreben, welche die Angelegenheit zusätzlich erschweren: das Kontaminationsrisiko für die Anwender zu verringern und die laufenden Prozesse nicht durch die herkömmliche „Messung durch Probenahme“ zu stören.

Vielseitigkeit, Reproduzierbarkeit und Effizienz

Bioreaktoren müssen sich an unterschiedliche Zelltypen anpassen. Bei Grippeimpfstoffen beispielsweise variieren die Produktionsprozesse von Jahr zu Jahr, da in jeder kalten Jahreszeit andere Viren mit leicht unterschiedlichen Eigenschaften auftauchen. Ausserdem wurden, wie die Pandemie gezeigt hat, von einem Tag auf den anderen grosse Zellmengen benötigt, was zu einem hohen Bedarf an maximalen Erträgen führte. Die Herstellung grosser Mengen von mRNA-Impfstoffen erforderte nicht nur Reaktoren mit hoher Effizienz, sondern auch mit einer hohen Prozesssicherheit und Wiederholbarkeit. Diese Anforderungen gelten auch für alle anderen Anwendungen von Bioreaktoren, die für alle Arten der Massenproduktion von Arzneimitteln eingesetzt werden.

Parameter für ein optimales Zellwachstum

Um ideale physiochemische Bedingungen zu schaffen und schnelle Anpassungen für spezifische Zellkulturen vorzunehmen, ist die Messung folgender Parameter in einem Bioreaktor erforderlich:

• pH-Wert
• Temperatur
• Luftfeuchtigkeit
• Gas- und Flüssigkeitskonzentration
• Gas- und Flüssigkeitsdurchfluss
• Druck im Headspace

In den meisten Fällen wird die Temperatur während der Zellkultivierung bei 37 °C und die CO₂-Konzentration bei 5 % gehalten. In einigen Fällen müssen diese Parameter fein justiert werden, um den erforderlichen pH-Bereich zu erreichen, dem Priorität eingeräumt wird.

Häufig bedarf es eines pH-Werts zwischen 7.0 und 7.4. Die Stabilisierung in diesem engen Bereich kann eine Herausforderung sein, da mehrere andere Parameter wie Temperatur, Zellwachstum, Milchsäure und CO₂-Gehalt gleichzeitig ausgeglichen werden müssen. Dies kann durch sogenannte Puffer geschehen, die jede zusätzliche Säure (H+-Ionen) oder Base (OH-Ionen) neutralisieren, um den pH-Wert stabil zu halten.

Ausserdem muss die Sauerstoffkonzentration präzis gesteuert werden. Für die meisten Zellkulturen wird sie bei 20 % gehalten, doch gelegentlich wachsen einige Kulturen unter anderen Bedingungen besser. Dabei ist es zentral, dass der Sauerstoff im Zellkulturmedium effizient vom gasförmigen in den flüssigen Zustand übergeht, damit der Zellstoffwechsel so schnell wie möglich funktioniert. Die Effizienz des Sauerstofftransfers wird von der Temperatur, dem pH-Wert und der Begasungsrate beeinflusst.

Schliesslich sollte die Luftfeuchtigkeit auf einem stabilen Niveau sein und in Echtzeit überwacht werden, um Ausfälle des Belüftungssystems zu erkennen. Das Gleiche gilt – insbesondere in Einwegbioreaktoren – für den Druck im Headspace, da die flexiblen Kunststoffbeutel einem Überdruck von einigen hundert Millibar nicht über einen längeren Zeitraum standhalten können.

Zustandsüberwachung, Fehlererkennung und Datenerfassung

Bei der Schaffung von Bedingungen in Bioreaktoren spielen vernetzte Sensoren eine Schlüsselrolle. Mehrere intelligente Sensorsysteme für die hochpräzise Steuerung und die akkurate Überwachung der physiochemischen Prozesse heben die Kultiviergeräte auf die nächste Leistungsstufe.

Aufgrund der bereits angesprochenen gegenseitigen Abhängigkeiten der verschiedenen Parameter kann sich ein erfolgreiches Zellwachstum als ein komplexes Unterfangen erweisen. Der einfachste und kostengünstigste Weg, das Wachstum organischer Materialien zu optimieren, ist die konsequente Steuerung und Überwachung der Kultivierungsbedingungen in einem geschlossenen Kreislauf. Stabile Umgebungen sind besonders wichtig in der F&E-Phase der Arzneimittelentwicklung und bei der Massenproduktion empfindlicher Arzneimittel. In solchen Fällen können bereits kleine, kurzzeitig auftretende Abweichungen den gewünschten Ertrag beeinträchtigen.

Mit Hilfe modernster Sensoren mit Echtzeit-Feedback können Bioreaktoren nicht nur die Bedingungen umgehend und exakt ändern, sondern auch unerwünschte Zustände erkennen. Bei abweichenden Sollwerten löst das System automatisch einen Alarm aus und blockiert den Behälter, um Schäden vorzubeugen, bei denen teure Substanzen verschwendet werden (wie im Fall eines Überdrucks in Einweggeräten).

Dementsprechend werden verschiedene Sensortypen verwendet, um unterschiedliche Fehlerzustände zu erkennen. So werden beispielsweise Sensoren zur Überwachung der Flüssigkeitskonzentration auch eingesetzt, um zu überprüfen, ob die richtige Flüssigkeit eingespritzt wird. Das Gleiche gilt für Flüssigkeitsdurchflusssensoren, die zur Messung des gesamten abgegebenen Volumens (insbesondere bei teuren Flüssigkeiten) und zur präzisen Dosierung mehrerer Flüssigkeiten eingesetzt werden, um die richtigen Konzentrationen sicherzustellen. Dies betrifft auch Gasdurchflusssensoren. Kurz: Feedbackschleifen tragen zur Optimierung der Prozesssicherheit und -zuverlässigkeit bei.

Darüber hinaus kann es bei einigen Bioreaktoren hilfreich sein, mehrere Sensoren desselben Typs einzusetzen – beispielsweise einen am Einlass und einen am Auslass des Gefässes. Solche „räumlichen“ Informationen ermöglichen ein besseres Verständnis der physiochemischen Prozesse in der Zellkultur.

Ein weiterer Vorteil eines intelligenten Kontrollsystems ist die Aufzeichnung von Sensordaten einschliesslich der Speicherung in einer Datenbank. Sollte das Wachstum mangelhafte Ergebnisse hervorrufen, sorgt ein leicht zugängliches Logbuch mit allen gemessenen Parametern für Klarheit. Vor allem aus Sicherheitsgründen und zu Forschungszwecken kann es von grossem Nutzen sein, auf die Datenhistorie des Kultivierungsprozesses zuzugreifen. Dank eines Trackingsystems können Bediener die Ursachen von Fehlern schnell ermitteln und die Prozesse anpassen.

Die Lösung: zuverlässige, schnelle und robuste Sensoren

Jüngste Fortschritte bei MEMS-basierten Sensoren haben zu kompakten, stromsparenden und leistungsstarken Lösungen geführt, die sich auch für Einwegbioreaktoren eignen (die im Vergleich zu herkömmlichen Bioreaktoren geringere Mengen an Wasser und Reinigungsmitteln sowie keine Reinigungs- und Wartungsprozeduren erfordern). Neben Umweltgründen zeichnen sich solche Anwendungen auch durch geringere Kosten und bessere Umsatzraten aus.

Sensirion bietet ein breites Portfolio an kompakten, leistungsstarken Sensoren – einschliesslich Einwegsensoren – für die präzise Prozesssteuerung und akkurate Prozessüberwachung in verschiedenen Arten von Bioreaktoren, die vom Pilotversuch bis hin zur kommerziellen Produktion eingesetzt werden. Die biokompatiblen Sensoren der neuen Generation können einfach in bestehende Bioreaktoren integriert werden, sodass Anwender ihre Apparate aufrüsten können, anstatt neue anzuschaffen. Die digitalen Sensoren des Schweizer Herstellers decken weite Messbereiche ab, ohne dabei ihre hohe Akkuratheit bis zu den kleinsten Werten hinunter zu verlieren. Kein Wunder sind sie zu einer gefragten Komponente für Next-Level-Bioreaktoren in verschiedenen medizinischen Bereichen geworden.

Das Bioreaktor-Portfolio von Sensirion

Flüssigkeitsdurchflusssensoren

Konzentrationssensoren für Gemische

Massendurchflussregler

Massendurchflusssensoren

Differenzdrucksensoren

Feuchte- und Temperatursensoren

CO₂-Sensoren

Gasanalysatoren / Gasdurchflusssensoren

Links zu den Produktseiten von Sensirion

Flüssigkeitsdurchflusssensoren:
https://sensirion.com/products/product-categories/liquid-flow/

Flüssigkeitsdurchfluss-Konzentrationssensoren:
https://sensirion.com/products/catalog/SLF3C-1300F/

Massendurchflussregler und -sensoren:
https://sensirion.com/products/product-categories/mass-flow-controllers/
https://sensirion.com/products/product-categories/gas-flow-sensors/

Differenzdrucksensoren:
https://sensirion.com/products/product-categories/differential-pressure/

Feuchtesensoren:[A2]
https://sensirion.com/products/product-categories/humidity/

Temperatursensoren:
https://sensirion.com/products/product-categories/temperature/

CO₂-Sensoren:
https://sensirion.com/products/product-categories/co2/

VOC-Sensoren (flüchtige organische Verbindungen):
https://sensirion.com/products/product-categories/voc/

Gasanalysatoren / Gaschromatographie:
https://www.qmicro.com/product/dynamiq-x/